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脂质纳米颗粒:疫苗革命背后被低估的发明

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如果没有塞勒姆,化学编辑

开发COVID-19疫苗的竞赛标志着医学新篇章的开始:我们有了以前无法治愈的疾病的解决方案,更精确的治疗方法,以及显著加快的药物开发速度。核糖核酸(RNA)医学的新领域在这一发展中发挥了突出作用。

核糖核酸是一段很短的遗传密码。不同类型的RNA在细胞内执行不同的功能,可以在RNA医学中用于编码新的蛋白质,沉默有害基因,或附着在蛋白质上影响其功能。虽然RNA药在过去的几十年里,它一直是激烈研究的焦点,但它才刚刚开始实现其商业潜力。

快速搜索一下科学期刊,就会发现无数关于RNA医学的论文,它们为长期存在的问题提出了创新的解决方案。一些这些革命性的药物已经进入临床试验阶段。它们包括针对艾滋病毒的免疫疗法、治疗镰状细胞病的基因疗法和个性化癌症疫苗。2018年,美国食品和药物管理局批准了第一RNA医学在美国使用。

最近,一类RNA药物引起了媒体的广泛关注:mRNA疫苗。一个信使核糖核酸疫苗给我们的身体一个密码,告诉细胞如何制造一种特定的蛋白质,并依靠细胞来完成其余的工作。信使RNA (mRNA)是将DNA翻译成功能性蛋白质的重要媒介。由于我们的细胞不断地从mRNA中产生蛋白质,它们已经具备了将疫苗提供的代码翻译成蛋白质的基础设施。通过利用我们的细胞作为微型工厂,mRNA疫苗绕过了在实验室和实验室中复杂制造的需要相关风险用整个病毒。这些下一代疫苗大大减少了疫苗开发所需的时间、金钱和资源。

图片来自NIH。

新的COVID-19疫苗不是使用整个病毒(左),而是使用编码SARS-CoV-2刺突蛋白的mRNA(右)。我们的细胞利用信使rna产生的刺突蛋白足以产生对整个病毒的免疫识别。图片来自美国。美国国立卫生研究院

信使rna技术还允许科学家无需在实验室处理病毒就能开始研制疫苗。事实上,当武汉科学家于2020年1月11日公布COVID-19病毒的全基因组序列时,仅仅两天后,远在该病毒被宣布为全球卫生紧急情况之前,疫苗的开发就在地球的另一端开始酝酿。科学家们现在将能够开发应对未来大流行的疫苗不知道是哪种病毒引起的。

然而,如果没有一种简单而强大的工具,mRNA疫苗就不可能成为现实。有两个主要挑战面对mRNA疫苗的生产商首先,进入人体后,mRNA必须被运送到目的地。这是具有挑战性的,因为在被酶消化之前,它只在循环中持续几分钟。其次,游离mRNA没有被靶细胞吸收到足够的量以达到预期的效果。

为了使mRNA处于隐身模式,科学家们设计了脂质纳米颗粒。脂质纳米颗粒是一个纳米大小的气泡(比灰尘颗粒小1000倍),它就像一辆神奇的校车,携带mRNA到需要去的地方。脂质纳米颗粒具有屏蔽mRNA降解和促进其直接进入细胞的双重功能。脂质纳米粒子是由脂质、不溶于水的有机化合物(如脂肪和油)组成的。由于我们的细胞膜主要由脂质组成,这些分子是让mRNA不被注意地通过身体防御的绝佳人选。

ph敏感脂质纳米颗粒用于COVID-19疫苗的疫苗由几种脂质组成,每种脂质在疫苗的稳定性和效力中都起着至关重要的作用。特定脂质的pH敏感性使纳米颗粒能够在正确的时间和正确的位置释放其安全包装的mRNA。当纳米颗粒表面的脂质与内核体(一种在细胞内运输物质的酸性口袋)接触时,它们会带正电荷。与酸性内体的相互作用破坏了脂质纳米颗粒膜,并将包装好的mRNA释放到细胞中。想象一下,亚马逊的包裹直接送到你的前门,在你的厨房里打开包装,你不需要做任何事情就可以使用。在COVID-19疫苗中,释放的mRNA转化为刺突蛋白,有助于产生针对COVID-19的免疫力。

图片来自Nada Salem。

脂质纳米颗粒通过内吞作用进入细胞,这是细胞摄取颗粒的过程。细胞膜包裹住纳米颗粒并挤压,形成“核内体”或口袋。随着核内体的成熟,其pH值下降,形成酸性环境。脂质纳米颗粒的可电离脂质在低pH值下带正电荷。它们开始与内体膜上带负电荷的脂质相互作用。这个过程会破坏脂质纳米颗粒,触发mRNA的释放。图片来自Nada Salem。

包括脂质纳米颗粒的脂质组合甚至可以微调到选择性地传递它们到不同的器官。尽管所有的脂质纳米颗粒都含有对内核体酸性环境敏感的可电离脂质,但科学家们观察到,更高比例的这些可电离脂质最适合靶向肝脏。永久阳离子(带正电荷)和阴离子(带负电荷)脂质分别更好地靶向肺和脾。

脂质纳米颗粒已经成为将所有类型的RNA直接输送到细胞的理想候选物质,开启了科学家几十年前梦想的纳米医学新时代。加拿大的技术为这些纳米颗粒输送系统铺平了道路,从它们的开始到它们目前在拯救生命的药物中的广泛应用。

在20世纪90年代,英属哥伦比亚大学的科学家Pieter天沟开创了ph敏感脂质纳米颗粒的研究。由Cullis共同创立并以他的研究为基础的公司导致了使COVID-19疫苗成为可能的纳米颗粒。在这些公司中,总部位于温哥华Acuitas负责生产用于辉瑞生物技术公司疫苗的脂质纳米颗粒。精密的纳米系统(温哥华)Entos制药(埃德蒙顿),普罗维登斯疗法(卡尔加里和多伦多)也在使用脂质纳米颗粒系统开发COVID-19疫苗。一些加拿大疫苗已进入临床试验阶段

在实现其作为RNA医学世界领导者的潜力的过程中,加拿大正在为更多的制药独立奠定基础。在2021年2月,精密纳米系统公司被授予2500万美元由加拿大政府建立一个核糖核酸药物生物制造中心,能够每年生产2.4亿剂任何核糖核酸疫苗。该中心是促进加拿大在疫苗生产方面自力更生和提升我们在RNA医学未来中的作用的重要一步,在未来,我们最终可以从加拿大制造的医学中获益。

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横幅图片:CC0图片由torstensimonPixabay

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